hLife Letter | 脑膜巨噬细胞TLR5表达帮助新生儿抵抗细菌性脑膜炎感染

论文亮点

文章报导了在围产期及新生小鼠中，脑膜巨噬细胞而非脑实质神经小胶质细胞高表达细菌鞭毛蛋白特异性受体TLR5。研究还探索了TLR5激活对抗新生小鼠细菌性脑膜炎感染的影响。神经系统相关的巨噬细胞在特定区域表达功能性蛋白，可能是神经系统在执行免疫防御并避免中枢过度激活损伤时的适应机制。这项研究为探索神经系统巨噬细胞功能性分区提供了启示。

论文导读

近日，南京大学模式动物研究所李颜研究团队在hLife上发表了题为“TLR5 expression marks brain boarder associated macrophages and protects neonatal mice from bacterial meningitis”的研究论文。文章报道了细菌鞭毛蛋白特异性受体TLR5在围产期及新生小鼠的脑膜巨噬细胞上特异性高表达，并且揭示了TLR5激活对于新生小鼠抵抗细菌性脑膜炎感染的作用，为神经系统巨噬细胞功能性分区的进一步研究提供了借鉴。

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脑膜炎对胎儿和新生儿构成了巨大的威胁，每年导致全球超过30万婴儿死亡，且存活下来的患儿常常因感染而遭受长期的神经发育障碍。尽管近年来在抗击特定病原体方面取得了显著进展，细菌性脑膜炎仍然是全球公共卫生领域的一个重大挑战。在适应性免疫系统尚未完全发育的婴儿中，与脑部相关的巨噬细胞在防御病原体感染中扮演着至关重要的角色。然而，我们对于新生儿脑中不同巨噬细胞群体的具体作用及其确切的功能标记物仍了解不够全面。

Toll样受体（TLRs）是防御细菌病原体的主要模式识别受体之一。其中，TLR2家族（包括TLR1、TLR2和TLR6）、TLR4和TLR5表达于细胞表面，而其他TLR则表达于细胞内。研究人员从新生（P0）小鼠中分离出脑部巨噬细胞，发现几乎所有的巨噬细胞均表达TLR2，而大约20%的巨噬细胞表达TLR4。有趣的是，TLR5能将脑巨噬细胞明确分为两个亚群，其中(31.02±5.61)%的巨噬细胞为TLR5阳性。他们观察到，在胎儿和新生小鼠中，TLR5⁺巨噬细胞数量丰富，但随着时间的推移，TLR5⁺巨噬细胞的比例逐渐下降（图1B）。对TLR5⁺巨噬细胞的测序结果表明，其显著上调的基因包括F13a1、Lyve1、Pf4、Cd163和Mrc1（编码CD206的基因）。这些基因之前也被发现在由Melanie Greter团队描述的脑边界相关巨噬细胞（BAMs，即CD45+CD11b+Ly6c-CD206+脑巨噬细胞）中显著表达。进一步的基因表达分析和脑膜免疫荧光染色的结果表明TLR5确实是BAMs的标记物（图1E-1F）。

图1 ­­­TLR5表达标记脑边界相关巨噬细胞

TLR5作为细菌鞭毛的受体，在巨噬细胞对抗入侵细菌引发的免疫反应中起着关键作用。研究人员推测BAMs上TLR5的表达可能由微生物衍生组分诱导或维持。然而，对P0无菌小鼠的分析表明即使在没有微生物群的情况下，BAMs上TLR5的表达也显著高于小胶质细胞，这表明TLR5在BAMs上的表达不依赖于微生物群。进一步分析不同时期BAMs中共同上调的124个基因，生物信息学分析揭示这些基因显著富集在响应外部刺激和内吞作用相关的通路上。这提示BAMs在识别和防御细菌感染方面比小胶质细胞更有优势。从解剖学角度看，位于脑膜中的BAMs是防止病原体进入脑实质的最后一道防线。相比之下，位于脑实质内的小胶质细胞主要参与中枢神经系统的发育和稳态维持。

为了进一步探究BAMs上TLR5的功能，研究人员向P0小鼠蛛网膜下腔注射了鞭毛蛋白，在4小时内观察到BAMs的激活标志物的上调和相关细胞因子的分泌增加。此外，在细菌性脑膜炎模型中，激活TLR5显著降低了小鼠的死亡率，并减少了脑部细菌的数量，表明TLR5激活BAMs具有潜在的防御作用（图2C）。这些结果表明，通过TLR5激活BAMs可能是一种有效的策略，以增强新生儿对细菌性脑膜炎等疾病的防御能力。

图2 TLR5表达保护新生小鼠免受细菌性脑膜炎的侵袭

近年来，研究者们深入探讨了脑组织内小胶质细胞的发育和功能，但对非实质区的BAMs（脑边界相关巨噬细胞）研究较少。本研究结果表明，TLR5是脑内非实质区BAMs的特异性标记，其与小胶质细胞有所区别。TLR5与CD206作为模式识别受体，各自在免疫应答中发挥独特作用，TLR5识别细菌鞭毛启动免疫反应，而CD206则通过识别病原体表面的糖类结构促进病原体内化。本研究突出了TLR5表达BAMs在婴儿期脑部细菌感染防护中的关键作用。

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作者简介

任德善 副研究员

第一作者

机构：南京大学模式动物研究所

研究方向：免疫细胞发育与免疫系统人源化小鼠模型开发应用

李颜 教授

通讯作者

机构：南京大学模式动物研究所

研究方向：人源化小鼠模型开发应用及人类疾病免疫治疗

引用格式：

Ren D, Zhang Z, Zheng X, et al. TLR5 expression marks brain boarder associated macrophages and protects neonatal mice frombacterial meningitis. hLife.

https://doi.org/10.1016/j.hlife.2024.04.007 

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